Logica molecolare che cambia in
gliogenesi la neurogenesi
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 18 maggio
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Durante lo sviluppo embriologico della corteccia cerebrale, la
struttura di più alto grado di integrazione neurofunzionale del sistema nervoso
centrale, si verifica un fenomeno di conversione in seno a una linea cellulare
generativa che da molto tempo attrae l’attenzione dei ricercatori, in quanto potrebbe
contenere informazioni-chiave per comprendere la logica dello sviluppo del
sistema nervoso dei mammiferi. In breve: cellule staminali neurali convertono
il loro fine differenziativo da quello di elementi precursori di neuroni
eccitatori corticali a quello di precursori in grado di evolvere in cellule
della glia della corteccia cerebrale e in interneuroni del bulbo
olfattivo. Interessante e impressionante lo switch: la stessa linea
passa da neuroni eccitatori corticali a glia e neuroni inibitori del bulbo
olfattivo.
Sperimentalmente è stato accertato che questa conversione di fine
differenziativo è essenziale e necessaria per generare il numero appropriato di
tipi cellulari neuronici e gliali della corteccia cerebrale dei mammiferi, e
richiede la trascrizione di Olig2 nei progenitori corticali. Ma sono
ancora molte le domande senza risposte per questo cambiamento, e la ricerca sta
tentando di determinare la logica molecolare alla base di questo processo.
Xiaoyi G. Liang e numerosi colleghi coordinati da Bin Chen hanno condotto
un lavoro sperimentale che ha consentito l’identificazione di vari enhancers
che controllano l’espressione di Olig2 nei progenitori corticali,
adoperando modelli murini portatori di delezione, ChIP-seq, CUT&RUN, ATAC-seq
e enhancer reporter. Lo studio ha rivelato che esiste un meccanismo conservato
nel corso dell’evoluzione, dai roditori all’uomo, per il controllo dell’espressione
genica di Olig2 e per la regolazione delle linee cellulari originanti
dalle cellule neurali staminali.
(Liang
X. G. et al. A conserved molecular logic for neurogenesis to gliogenesis
switch in the cerebral cortex. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2321711121, 2024).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Molecular, Cell
and Developmental Biology, University of California, Santa Cruz, CA (USA);
Division of Pediatrics and Rare Diseases Group, Sanford Research, Sioux Falls,
SD (USA); Environmental Genomics & System Biology Division, Lawrence
Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA (USA); Broad Center of Regeneration
Medicine and Stem Cell Research, University of California, San Francisco, CA (USA);
Institute for Human Genetics, University of California, San Francisco, CA (USA);
Genome Institute, University of California, Santa Cruz, CA (USA); Department of
Neurology, University of California, San Francisco, CA (USA).
Durante lo
sviluppo embrionario del sistema nervoso centrale dei mammiferi, un tipo speciale
di cellule neurali staminali della corteccia cerebrale, denominate cellule
della glia radiale (RGC, radial glial cells), genera neuroni ad
attività neurotrasmissiva eccitatoria, fino a quando si verifica una
commutazione nel tipo di linee cellulari che prendono a differenziarsi da quegli
stessi precursori. Ai neuroni eccitatori della corteccia cerebrale seguono,
infatti, linee cellulari della macroglia corticale e neuroni inibitori
GABAergici che seguono un preciso percorso migratorio fino al bulbo
olfattivo (OB, da olfactory bulb). Lo studio dei meccanismi
molecolari che portano a questa commutazione del destino differenziativo, con
un cambio così netto delle linee cellulari, è necessario per giungere a
comprendere in quale modo è esercitato il controllo della produzione del numero,
nel corretto ordine di grandezza per ogni tipo cellulare neuronico e gliale, previsto
per la formazione della corteccia cerebrale e delle altre regioni dell’encefalo,
secondo il piano genetico di sviluppo neuroevolutivo.
In
precedenza, gli autori dello studio qui recensito e numerosi altri ricercatori
in questo campo, hanno accertato che la segnalazione Sonic Hedgehog (Shh)
promuove la commutazione della linea corticale di cellule RGC in modo da far cessare
la differenziazione in cellule eccitatorie e avviare il percorso di evoluzione
di precursori di cellule oligodendrocitiche e, da questi, di oligodendrociti
maturi della corteccia cerebrale, così come di precursori interneuronici e, da
questi, di interneuroni inibitori GABAergici della corteccia cerebrale.
Durante
questo processo, le cellule RGC della glia radiale generano cellule
progenitrici intermedie che esprimono geni critici per la gliogenesi,
quali Ascl1, Egfr e Olig2.
L’accresciuta
espressione di Ascl1 e l’apparire di progenitori corticali Egfr+
e Olig2+ si verifica in assoluta concomitanza con la commutazione nella
corteccia cerebrale dalla neurogenesi eccitatoria alla gliogenesi
e alla neurogenesi inibitoria di elementi interneuronici destinati al
bulbo olfattivo (OB).
Nel midollo
spinale in corso di sviluppo è noto che la segnalazione Shh promuove l’espressione
di Olig2, ma l’esatto meccanismo che interviene in questo switch
della differenziazione, in questa regolazione trascrizionale, non si
conosce. Inoltre, è importante sottolineare che la regolazione trascrizionale
di Olig2 e di Egfr non è stata ancora esplorata.
Nello studio
qui recensito, Xiaoyi G. Liang, Bin
Chen e colleghi hanno individuato e dimostrato nelle cellule progenitrici della
corteccia cerebrale numerosi programmi di regolazione, inclusi Pax6 e
Gli3, che prevengono l’espressione precoce di Olig2, un gene essenziale per la produzione di
oligodendrociti e astrociti; in altre parole, essenziale per il formarsi di
tutta l’oligodendroglia e l’astroglia corticale. I ricercatori hanno
identificato vari enhancers che controllano l’espressione di Olig2
nei progenitori corticali, e hanno
accertato e dimostrato che i meccanismi per la regolazione dell’espressione
di Olig2 possono considerarsi evoluzionisticamente conservati
nella filogenesi dei mammiferi, risultando identici nelle specie murine e nei
primati, inclusa la nostra specie.
Questo
studio rivela una logica regolatrice conservata evoluzionisticamente in
grado di controllare il cambiamento di indirizzo nelle linee cellulari da
produrre nella corteccia, al fine di soddisfare le esatte proporzioni previste
dal piano genetico di sviluppo del cervello.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-18 maggio 2024
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